De planta rectangular y aproximadamente 2.800 m2, la catedral cuenta con tres naves de igual tamaño. Construida en piedra de sillería blanca fue profusamente decorada y estucada por Ignacio Cremonesi a principios del siglo XX. La Catedral posee en sus naves 14 altares de estilo mayormente neoclásico.
Destacan en su interior los arcos de medio punto y los magníficos vitrales estilo Múnich de la afamada casa Mayer representando a diferentes santos de la Iglesia. Sobre los laterales del Presbiterio se levantan los dos vitrales más importantes: Jesús con los Apóstoles, en la nave norte y Jesús con los Santos Latinoamericanos en la nave sur, encargados por Monseñor Mariano Casanova.
Sobre los capiteles de la Nave central observamos 18 imágenes de los apóstoles, evangelistas, San Pablo, el Rey David y Moisés en madera. Destacan, asimismo, dos púlpitos de madera finamente tallados y decorados.
El altar Mayor está formado por tres elementos diferentes:
Los pisos originales fueron embaldosados en la última gran reforma de principios del siglo XX, formando verdaderas alfombras con motivos grecorromanos, fitoformes y medievales.
En la nave sur, se encuentra la Capilla del Santísimo, construida por Ignacio Cremonesi a pedido del Arzobispo Mariano Casanova. En alguna época estuvo ornamentada con platería jesuita de mediados del siglo XVIII. Actualmente se destaca la lámpara colgante del año 1700 , cuya luz nos indica la presencia del Santísimo.
El actual altar de la Catedral es obra de la artista chilena Marcela Correa y fue consagrado en Misa solemne el 28 de abril de 2006. Es una roca de granito macizo extraída de una cantera del Cajón del Maipo. Mide 4 metros de largo, 1,40 m de ancho y 1,20 m de alto.
En la parte frontal se encuentran las reliquias de Santa Teresita de los Andes, San Alberto Hurtado y Santo Toribio de Mongrovejo.
